100μMの高濃度条件でタンパク質フォールディングを促進する低分子化合物の開発に成功 ―「寛容的」な基質認識が可能にする、タンパク質製剤の合成効率向上と認知症などの変性疾患治療への技術基盤―

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100μMの高濃度条件でタンパク質フォールディングを
促進する低分子化合物の開発に成功
―「寛容的」な基質認識が可能にする、タンパク質製剤の
合成効率向上と認知症などの変性疾患治療への技術基盤―

ポイント

• ポリペプチド鎖の折りたたみ（フォールディング）は、タンパク質が機能を獲得する上で必要不可欠なプロセスです。疎水性効果やジスルフィド（SS）結合^注1)の形成によって一本のポリペプチド鎖が折りたたまれると、正常な構造（天然構造）を形成します。一方、高濃度な条件では、疎水性効果やSS結合が分子間で形成されることで複数のポリペプチド鎖が不可逆的に凝集し、フォールディング効率が大幅に低下する問題があります。本研究では、SS結合形成を伴う酸化的タンパク質フォールディングを、初めて、サブmM（100μM）の高濃度条件で効率的に進める人工分子βCD_WSHの開発に成功しました。
• 通常の分子認識材料の開発では、特定の基質分子を識別する選択的認識が重視されます。本研究では、タンパク質の凝集を抑制し、高濃度でのフォールディングを促進する上で、選択的認識とは対照的に、従来注目されてこなかった「寛容的」な認識機構が重要であることを、初めて突き止めました。
• フォールディングの異常によって生じる構造異常タンパク質は、アルツハイマー病などの認知症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、沖縄型神経原性筋萎縮症^注2)、2型糖尿病などの、いずれも根本的な治療法が確立されていないミスフォールディング病の原因と考えられています。生体内のタンパク質濃度は非常に高いため、高濃度環境で構造異常タンパク質の形成を抑制し、天然構造タンパク質の合成を促進する本化合物は、ミスフォールディング病の根本的な治療へ結びつく技術基盤を創出します。
• 抗がん剤などとして利用される抗体医薬^注3)や、糖尿病治療薬であるインスリンなどの医薬品タンパク質は、その合成効率が低いことが課題となっています。高い濃度でフォールディングを促進する本化合物によって、タンパク質製剤の合成効率向上につながると期待されます。